分子模拟的普及和应用

如今化学家在计算机上所进行的实验几乎与在实验室里做的一样多。从计算机上获得的理论结果被现实中的实验证实，并产生了新的线索，引导人们去探索原子世界工作的原理。由此再次证明理论和实践间互为依存、相互促进的关系。

当一种方法和技术被广泛应用并能取得促进科技发展和社会进步的实际效果时，才能体现它的价值。2013年诺贝尔化学奖授予三位美国科学家——马丁·卡普拉斯、迈克尔·莱维特和亚利耶·瓦谢尔教授，以表彰他们发展的分子模拟方法对生命科学和药物研发等领域发展的贡献。这是近15年来，诺贝尔化学奖第二次授予计算化学学科。
从上世纪60年代开始，随着理论化学和计算机科学的发展，理论工作者企图发展理论计算方法，编制计算机程序来模拟化合物的结构性质，预测化学反应规律，与实验研究互补，以提高实验研究的效率，也想用计算和模拟预测目前无法用实验方法测定的现象（如极端高温、高压下物质的性质）。这方面的研究促使出现了计算化学这一新的学科。

　　计算化学基本上可以分为两类，一类是在量子力学原理的基础上，发展新的计算方法，称为量子化学。第二类是在牛顿（经典）力学基础上，发展新的计算方法，称为分子力学。今年三位诺奖得主是第二类计算化学的代表性人物。

　　马丁·卡普拉斯原本从事第一类计算化学方法研究，主要从事分子中原子核自旋耦合和电子自旋光谱的理论和计算研究，发展了在核磁共振光谱测定中应用很广的Karplus方程。上世纪60年代末70年代初，卡普拉斯把主要精力放到第二类计算化学方法发展和应用研究上，主要贡献是将理论物理中的多体模拟方法应用于蛋白质等生物大分子结构和性能的研究，发展了适合于生物大分子模拟的分子动力学方法，编制了著名的软件CHARMM。上世纪80年代，卡普拉斯等首次实现了蛋白质分子动力学模拟，由于这一工作，使人们认识到“蛋白质等生物大分子的结构不是静止不动的，而是在不断变化的”。这一观念上的改变，促使人们从新的角度认识生命现象，深刻地促进了生命科学的发展。

　　以色列魏兹曼研究所的施耐尔·利夫森教授是第二类计算化学方法的奠基人之一。1968年，瓦谢尔跟随利夫森做博士论文，发展了用于分子力学计算的分子力场CFF。这一年，在剑桥大学分子生物学实验室攻读生物物理博士学位的迈克尔·莱维特被派到利夫森实验室进行访问研究。莱维特与瓦谢尔和利夫森合作，进一步完善了CFF力场，并且编制了计算蛋白质构象的程序。通过这一合作，莱维特和瓦谢尔也建立了良好的合作关系和私人友谊。1972年，瓦谢尔曾到哈佛大学跟随卡普拉斯做博士后研究，进一步完善了分子力场方法，同时与卡普拉斯一起发展了计算共轭分子基态和激发态势能面的方法，增添了他在量子化学研究方面的技能。1976年，瓦谢尔回到魏兹曼研究所工作，这一年莱维特再次访问魏兹曼研究所。瓦谢尔和莱维特又一次合作，发展了量子力学和分子力学相结合的理论计算方法，解决了分子力学不能模拟酶催化等生物化学反应，而量子力学方法不能计算蛋白质等生物大分子的缺陷，将第一类和第二类计算化学方法完美地结合在一起。这是完全创新的、彻底改变研究思路的计算方法，极大地拓展和加深了人们对生物化学反应的认识。

　　卡普拉斯、瓦谢尔和莱维特发展的方法的另一重要贡献是促进新药发现。自上世纪80年代起，分子力学、分子动力学以及量子力学和分子动力学相结合的方法被广泛应用于研究药物研发。在这些方法的基础上发展了一系列基于蛋白质和核酸等生物大分子三维结构的计算机辅助药物设计方法（例如分子对接方法），大大提高了新药发现的效率。用传统方法研发一个新药需要花费10亿美元以上的科研经费，耗时10年以上的时间。计算机辅助药物设计方法的应用，可以节约研发成本约1.3亿美元，缩短研发周期1年左右。因此，计算机辅助药物设计方法已经成为新药研发的核心技术之一，例如在著名抗禽流感药物达菲的研究过程中，计算机辅助药物设计方法发挥了重要作用。

　　卡普拉斯、瓦谢尔和莱维特的工作也促进了我国生命科学和药物研发领域的发展。自上世纪80年代中期开始，我国开始从事分子模拟和基于结构的药物设计研究。中国科技大学施蕴渝院士等首先将分子动力学方法引入国内，应用于生物大分子结构与功能关系的研究；中国科学院上海药物研究所陈凯先院士等率先在我国从事基于生物大分子结构的药物设计研究。目前，分子模拟方法在我国已经十分普及，成为许多从事分子和细胞生物学研究实验室的重要研究工具。在科技部“863计划”、“973计划”以及自然科学基金委等其他部委资助项目的持续支持下，我国计算机辅助药物设计的研究总体水平目前已达到国际先进水平，在部分方向上有所突破，达到了国际领先水平。一些计算机辅助药物设计方法参与研发的药物已经进入临床试验，例如中科院上海药物所沈敬山课题组和蒋华良课题组合作研发的抗男性勃起障碍和肺动脉高压1.1类新药TPN729及其片剂已获得国家食品药品监督管理局签发的药物临床试验批件，获准进入Ⅰ期临床试验。

　　本年度以及1998年诺贝尔化学奖，充分说明了理论计算和模拟在科学研究中的重要性。不仅在化学和生命科学领域，科学计算和模拟结合高性能计算机，已经成为认识和解决所有复杂的科学和工程问题的重要方法，成为继实验科学、理论科学后，进行科技创新的第三种科学方法。就化学和生命科学而言，以1998年诺贝尔化学奖成果为代表的计算方法，解决了化学小分子的模拟问题，以今年诺贝尔化学奖成果为代表的计算方法，解决了生物大分子的模拟问题。然而，化学和生命科学中还有许多问题没有解决，例如蛋白质折叠机制、生物网络的调控机制、药物作用和抗药机制、基因组和蛋白质组等研究产生的超大规模数据分析，等等。这些问题的复杂程度远高于生物大分子和酶催化反应的模拟，迫切需要新的理论计算和模拟方法。因此，我们可以预测未来还会有更多的诺贝尔奖会授予为解决这些问题而发展新的计算和模拟方法的科学家。 

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